Die Regeln brechen – einen wichtigen molekularen Weg zur Kontrolle des Alterns entdecken

Untersuchungen an der Spulwurmart C. elegans haben gezeigt, dass Störungen beim RNA-Transfer zwischen Zellen über verschiedene Gewebe hinweg zu einer verkürzten Lebensdauer führen können.

Zellen in verschiedenen Geweben interagieren durch gemeinsame Nutzung RNA Moleküle. Eine von Wissenschaftlern der Staatlichen Universität Campinas (UNICAMP) in Brasilien durchgeführte Studie mit Spulwürmern Klassifizieren Caenorhabditis elegans entdeckte, dass Störungen dieser Kommunikationsmethode zu einer verkürzten Lebensdauer des Organismus führen können. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift veröffentlicht Das Gen. Die Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis des Alterungsprozesses und der damit verbundenen Krankheiten bei.

„Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass einige Arten von RNA durch Kommunikation zwischen Geweben von Zelle zu Zelle übertragen werden können, wie es beispielsweise bei Proteinen und Metaboliten der Fall ist. Dabei handelt es sich um einen Signalmechanismus zwischen Organen oder benachbarten Zellen. Es ist ein Teil davon.“ [of the physiopathology] sagte Marcelo Mori, korrespondierender Autor des Artikels und Professor am Institut für Biologie (IB-UNICAMP). „Was nicht klar war und wir nun nachweisen konnten, ist, dass Veränderungen im Muster dieser ‚Konversation‘ zwischen RNA-Molekülen das Altern beeinflussen können.“

Die Studie wurde am Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC) von UNICAMP durchgeführt, einem der von FAPESP finanzierten Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentren (RIDCs). Es wurde auch durch ein Projekt finanziert, bei dem Mori der Hauptforscher ist.

„Dieser Kommunikationsmechanismus muss gut angepasst sein, um dem Organismus eine angemessene Lebensdauer zu ermöglichen. In der Studie haben wir herausgefunden, dass, wenn ein Gewebe seine Fähigkeit erhöht, bestimmte Arten von RNA aus dem extrazellulären Milieu zu absorbieren, es letztendlich „die Lebensdauer des Organismus beeinflusst.“ Organismus.“

Er fügte hinzu, dass Forscher bewiesen haben, dass eine verkürzte Lebensdauer nicht nur auf die Unterbrechung der RNA-basierten Kommunikation zwischen Geweben im selben Organismus zurückzuführen ist, sondern auch auf eine erhöhte Fähigkeit, RNA aus der Umgebung aufzunehmen – Bakterien, die in Mikroorganismen vorkommen. , Beispiel. Wie sie in dem Artikel erklären: „Unsere Daten stützen die Idee, dass die systemische RNA-Signalisierung streng reguliert werden muss und ein Ungleichgewicht dieses Prozesses zu einer Verkürzung der Lebensdauer führt. Wir haben dieses Phänomen systemische intrazelluläre/extrazelluläre RNA-Dysregulation genannt.“ Cell(InExS ).“

die Regeln brechen

Murray erklärte, dass die Entscheidung, den Mechanismus der RNA-Übertragung zwischen Zellen zu untersuchen, von der Entdeckung der RNA-Interferenz inspiriert wurde, für die die amerikanischen Wissenschaftler Andrew Fire und Craig Mello 2006 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin erhielten. Sie injizierten die Säure doppelsträngig RNA C. elegans Gene mit großer Präzision „zum Schweigen bringen“. „Sie fanden heraus, dass der Stummschaltungsmechanismus Gene in anderen Geweben sowie den betreffenden Geweben beeinflusste und dass er an nachfolgende Generationen weitergegeben wurde“, sagte er.

Die Entdeckung der RNA-Interferenz hat die Mechanismen des RNA-Transfers zwischen Zellen in einem Organismus sowie zwischen dem Organismus und der Umwelt aufgeklärt. Außerdem wurde der Molekularbiologie eine zentrale Lehre zugeschrieben. Bis dahin glaubte man, dass die im genetischen Code enthaltenen Informationen nur von … stammen. DNA Zur RNA und von dort zu den Proteinen, aber die Arbeit von Fire und Craig zeigte, dass doppelsträngige RNA diesen Fluss blockieren könnte. Boten-RNA wird durch RNA-Interferenz zerstört, wodurch bestimmte Gene zum Schweigen gebracht werden, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Dies zeigt, dass RNA auch eine regulatorische Funktion im Genom ausüben kann. Obwohl das menschliche Genom etwa 30.000 Gene enthält, werden in jeder Zelle nur wenige zur Synthese von Proteinen verwendet. Ein großer Teil von ihnen spielt eine regulatorische Rolle und beeinflusst die Expression anderer Gene.

Balance ist alles

„Wir wollten verstehen, wie dieser Prozess wichtige physiologische Funktionen im Zusammenhang mit dem Altern beeinträchtigen könnte.“ C. elegansBei der Übertragung von RNA zwischen Zellen handelt es sich um sogenannte RNA-Interferenz-Defekt-Gene (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Wir beobachteten, dass sich das mit diesem Signalweg verbundene Muster der Genexpression in bestimmten Geweben während des Alterns veränderte. Messenger-RNA, die das SID-1-Protein kodiert [fundamental to cellular uptake of RNA]„Zum Beispiel nahm es in einigen Geweben zu und in anderen ab“, sagte Morey.

Um mehr über die Rolle der RNA bei der Gewebesignalisierung zu erfahren, führten die Forscher Experimente durch, bei denen sie die Expression des SID-1-Proteins in bestimmten Gewebelinien manipulierten. C. elegansB. Nervenzellen, Darm und Muskeln, um ihre Funktion zu verändern.

„Wir haben herausgefunden, dass Mutanten ohne SID-1-Funktion genauso gesund sind wie Wildtyp-Würmer, während eine Überexpression von SID-1 im Darm, in den Muskeln oder in Neuronen die Lebensdauer der jeweiligen Würmer verkürzt. Wir haben auch festgestellt, dass damit eine verkürzte Lebensdauer verbunden ist.“ bei Überexpression von SID-1 im Darm, Muskel oder Nervenzellen. Bei der Expression anderer Proteine ​​im RNA-Transportweg, wie SID-2 und SID-5.

Der Verteilung der RNA im Gewebe kann eine Fehlregulation zugrunde liegen. „Um die RNA-Verteilung in Würmern zu fehlregulieren, haben wir die SID-1-Expression in bestimmten Geweben erhöht [gut, muscles, and neurons] Es wurde festgestellt, dass die Ausrichtung auf ein bestimmtes Organ zu einer Verkürzung der Lebensdauer führte.

„Wir haben auch gezeigt, dass dieser Defekt in der Transfer-RNA zu einem Funktionsverlust im Weg führt, der microRNAs produziert.“ [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Es ist, als ob durch die größere Zahl der in diese Gewebe übertragenen RNAs eine Art Konkurrenz entsteht, bei der die Produktion von microRNAs der Verlierer ist. Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass ein Funktionsverlust bei der microRNA-Produktion zu einer verkürzten Lebensdauer führte.

Die UNICAMP-Gruppe hat auch den Transfer exogener RNA (zwischen der äußeren Umgebung und dem Organismus) untersucht. Wie in früheren Experimenten ist eine verkürzte Lebensdauer mit einer Überexpression von SID-2 verbunden, das die RNA-Aufnahme aus dem Darm vermittelt, und mit einer Überproduktion von RNA durch die Bakterien, von denen sich die Würmer ernähren und die in Darmmikroorganismen landen.

„Wir glauben, dass Würmer exogene RNA verwenden könnten, um Mikroorganismen in der Umwelt zu überwachen, aber negative Auswirkungen können auftreten, wenn ihr Gewebe übermäßige Mengen absorbiert“, sagte Morey. „Als wir Bakterien im Labor dazu zwangen, mehr dsRNA zu exprimieren, verkürzte sich die Lebensdauer der Würmer. Übermäßiger RNA-Transfer beeinträchtigt die Homöostase und die endogene RNA-Produktion, was den Alterungsprozess beschleunigt.“

Referenz: „Gewebespezifische Überexpression systemischer RNA-Interferenzkomponenten begrenzt die Lebensdauer von C. elegans“ von Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza und Marcelo A. Mori, 18. November 2023, Das Gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Die Studie wurde von der Sao Paulo Research Foundation finanziert.